Die erste bayerische Fernbahn war die Ludwigs-Süd-Nordbahn von Lindau nach Hof. Erlangen lag an der ersten Teilstrecke zwischen Nürnberg und Bamberg, die 1844 eröffnet wurde. Der Erlanger Bahnhof zählt daher zu den ersten unter Staatsregie errichteten Bahn­höfen in Bayern. Leo von Klenze, bis 1843 Vorstand der Obersten Baubehörde in München, hatte in die Planung noch persönlich eingegriffen, um die Gestaltung dieses neuen Gebäudetypus nicht nach­geordneten Stellen zu überlassen.

Die ursprüngliche Ausführung war ein schlichter, eingeschossiger Sandsteinbau mit zwei kurzen Seiten­flügeln, in denen die Wartesäle untergebracht waren. Der Mitteltrakt besaß auf der Stadt- und Bahnseite je eine offene Vorhalle. 1868–70 erfolgte unter Friedrich Bürklein ein Ausbau auf zwei Geschosse mit einer Arkaden­loggia. Der heutige Zustand ist nach einer Sanierung 1991 äußerlich diesem Stand wieder angenähert, während das Innere komplett neu gestaltet wurde.

Weit mehr als der 1846 in Erlangen eröffnete Ludwigs­kanal erwies sich der frühe Anschluss an die Bahn als Vorteil für die Stadt, die noch unter dem Nieder­gang traditions­reicher Gewerbe wie der Strumpf­wirkerei, Hutmacherei und Kattun­druckerei litt. Die Bahn erschloss neue Rohstoff- und Absatzmärkte und sicherte den Transport von Konsum­gütern und Arbeits­kräften. Neue Unter­nehmen wie etwa die Mechanische Baumwoll­spinnerei siedelten sich in Bahnnähe an, und die Brauereien erlebten einen starken Aufschwung, so dass Erlangen zu einem Zentrum des Bierexports wurde.